OSTEOGENESI IMPERFETTA


INTRODUZIONE
L'Osteogenesi imperfecta (OI) è una patologia del tessuto connettivo, eterogenea in termini sia di ereditarietà sia di espressività fenotipica, caratterizzata da gradi variabili di fragilità e deformità ossea associati ad altri segni di alterazioni connettivali (1).
Dal punto di vista clinico, gli individui affetti presentano una particolare predisposizione alle fratture anche a seguito di traumi molto lievi; gli altri segni principali che si possono osservare sono gradi variabili di bassa statura, sclere blu, dentinogenesi imperfecta, perdita di udito ad esordio nell’età adulta, scoliosi e lassità legamentosa.
Nei casi più lievi le deformità scheletriche non sono costanti, a dispetto delle fratture multiple che si manifestano con una certa ricorrenza, l’altezza dei pazienti può essere quasi normale con una lieve riduzione della massa ossea e con aspettativa di vita normale.
I soggetti con le forme di malattia più grave presentano fratture multiple sin dalla nascita e sviluppano precocemente deformazioni scheletriche.
Nei casi di maggiore gravità la massa ossea può essere compromessa a tal punto da provocare l’exitus nel periodo perinatale.
CENNI STORICI
L’OI era conosciuta, anche se solo superficialmente, già dalla fine del 17mo secolo, come si può leggere dalle scritture di Malebranche (1684), Bordenave (1763), Henckel (1772) e Sandifort (1793).
I medici definirono l’OI con i termini di “Brittle bones” cioè “ossa fragili” o di “Bone of crystal” cioè “ossa di cristallo” che descrivevano perfettamente ed in modo semplice ed esplicativo la particolare fragilità ossea che avevano osservato in questi pazienti.
Al principio i medici riconoscevano come causa di tale fragilità una patologia a quei tempi ben più nota: l’Osteoporosi. Questa tuttavia, ritenuta tipicamente una patologia delle donne in post-menopausa, non giustificava il manifestarsi della sintomatologia anche in uomini e soprattutto in bambini.
Tale incongruenza destò l’interesse di alcuni medici che si applicarono per saperne di più su questa nuova apparente forma della patologia.
Nel 1833 un anatomo patologo di Strasburgo, Johann Georg Lobstein, pubblicò nel suo libro “Anatomia patologica”, una ricerca sulle fratture ossee negli adulti, in cui spiegava alcuni aspetti clinici dell’osteoporosi e riconosceva l’OI come una particolare forma di quest’ultima e la nominava: “Malattia di Lobstein”.
Nel 1849, l’olandese studioso di anatomia, Willem Vrolik, spiegò la differenza tra Rachitis foetalis e frattura ossea congenita, utilizzando per primo il termine di “Osteogenesis imperfecta”, dopo aver osservato e studiato un neonato che presentava fontanelle craniche mordide e fratture multiple recenti e passate.
Tuttavia ancora si credeva che l’OI degli adulti e quella che colpiva i neonati fossero due malattie differenti, ci vollero 60 anni per dimostrare che si trattava della stessa patologia ma con modalità di sviluppo diverse.
Nel 1906, fu Looser, con i suoi esperimenti, a dimostrare l’unicità della malattia e a riconoscere due tipi di presentazione dell’OI, una forma neonatale severa descritta da Lobstein e una forma moderata ad esordio più tardivo descritta da Vrolick.
Divenne subito chiaro che questa semplice classificazione non rifletteva il reale eterogeneo spettro di manifestazioni cliniche della malattia.
Nel XX secolo alcuni autori pubblicarono articoli sempre più specifici sullo scheletro e il tessuto connettivo, come sulla presenza di macchie blu sulle sclere (Adair-Dight,
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1921; Gutzeit, 1921), sull’ipoacusia in età adulta (Fischer, 1921) e infine sulle alterazioni dentali (Biebl, 1924).
Tuttavia gli autori si limitavano a descrivere nello specifico un singolo sintomo dell’OI separatamente dagli altri. Solo dopo la dissertazione pubblica del Dott. Knud Stakemann Seedorff, nel 1949, si stabilì un vero e proprio traguardo sulla definizione di OI.
Successivamente, nel 1979, fu Sillence a classificare molto schematicamente l’OI in quattro tipi principali, classificazione che, con le nuove scoperte di biologia molecolare, subì nel tempo degli aggiustamenti (vedi pr. “Classificazione”).
EPIDEMIOLOGIA
L'OI è il disordine ereditario genetico osseo più frequente senza alcuna prevalenza di razza o genere.
La sua prevalenza è stimata tra 1:10.000 a 1:20.000 nascite, sottovalutata però a causa della mancata diagnosi delle forme molto lievi che restano a vita misconosciute, e delle forme letali nel periodo fetale in cui in seguito all’aborto la diagnosi alla nascita non è possibile.
Tenendo ben presente questo, ad oggi si stima che ci siano circa 500.000 persone affette da OI al mondo, di cui 50.000 individui negli Stati Uniti d’America.
La forma lieve è presente nel 60% circa dei pazienti, mentre la forma letale/grave si verifica in circa 3-4 casi/100.000 nascite. Le forme meno gravi non sembrano superare i 4-5 casi ogni 100.000 nati (2, 3).
Le stime basate sulla presenza di fratture alla nascita variano da 1,6/100.000 in Singapore (4), 3,3/100.000 in Francia (5) e 15/100.000 nel Regno Unito (6). L’incidenza delle forme sporadiche, in contrasto con quelle familiari, è compresa tra il 19 e il 34% (7, 8).
ETIOPATOGENESI
Studi di biologia molecolare e di genetica hanno definito la maggior parte dei casi di OI come espressione di mutazioni dominanti eterozigoti (ossia che colpiscono solo uno dei due alleli) dei geni COL1A1 e COL1A2 che codificano per le α-catene del procollagene 1.
Queste mutazioni provocano un’alterata sintesi della matrice ossea in seguito al deficit qualitativo o quantitativo del collagene, che non rappresentando più un adeguato supporto per la matrice in continuo rimodellamento, rende l’osso più fragile e predisposto alle fratture.
La presenza di mosaicismi familiari, somatici o gonadici ha reso la comprensione della modalità di trasmissione della malattia molto complicata.
Per tanti anni si è pensato che circa il 25% dei casi fosse trasmesso come tratto recessivo. Dati più recenti indicano che solo il 5-8% dei casi di OI presenta questo tipo di ereditarietà (9, 10). Nelle famiglie in cui l’ereditarietà dominante è basata su mutazioni strutturali, il rischio di malattia in gravidanze successive è del 50% circa.
Il collagene di tipo 1 è un eterotrimero composto da 3 α-catene polipeptidiche: due catene α1 e una catena α2 che si intrecciano in una configurazione a tripla elica di circa 1.000 aminoacidi.
L’unità di base che si ripete nella catena di collagene 1 è la tripletta (glicina-prolina-idrossiprolina).
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Questa struttura così caratteristicamente conformata è fondamentale per permettere la corretta formazione della tripla elica di α-catene.
L’assemblaggio delle catene del procollagene avviene nel reticolo endoplasmatico rugoso, dalla porzione carbossi-terminale a quella amino-terminale. I peptidi N- e C- terminali svolgono l’importante ruolo di mantenere la solubilità della molecola di procollagene durante questo processo.
L’idrossilazione dei residui di prolina stabilizza la configurazione a tripla elica, mentre la formazione di gruppi di lisina-aldeide (mediata dalla lisil-ossidasi) facilita la formazione di cross-link intramolecolari. La proteina chaperone HSP47 interagisce con le triplette (gly-pro-idrossipro) nella regione a tripla elica e stabilizza la molecola di procollagene nel reticolo endoplasmatico (11).
La formazione intracellulare del procollagene e la sua successiva secrezione nello spazio extracellulare portano al clivaggio dei peptidi d’estensione da parte di proteasi specifiche N- e C-terminali.
L’autoassemblaggio e il crosslinking delle singole molecole a tripla elica in un grosso polimero avvengono nello spazio extracellulare. L’idrossilazione e la glicosilazione dei residui di lisina permettono la formazione di legami stabili tra le singole fibrille.
I peptidi C-terminali clivati non vengono metabolizzati ulteriormente, ma circolano nel plasma come marcatori della biosintesi del collagene; la loro determinazione viene utilizzata nella pratica clinica per misurare il turnover del collagene (12).
Il gene COL1A1 (cromosoma 17q23.3-q22) è lungo 51 esoni o 18 kb, mentre COL1A2 (cromosoma 7q21.3-q22) è 52 esoni o 40 kb di dimensioni.
Tutti i tipi di mutazioni possono essere presenti nell’OI, ma il tipo di più frequente riscontro è la sostituzione di una singola base che può interessare sia gli esoni che gli introni.
Se la mutazione ricade in un introne, allora si avrà un’alterazione dello splicing del gene originario e di conseguenza anche della trascrizione dell’mRNA.
Le catene pro-α, benché difettose, vengono secrete ed utilizzate nella matrice extracellulare, dove interagendo con altre catene pro-α normali provenienti dall’allele non mutato, costituiscono degli eterotrimeri incapaci però di formare la tripla elica. Si ha quindi in questo caso un difetto qualitativo del collagene, che generalmente si associa a quadri più severi di malattia.
La mutazione che interessa un esone invece provoca l’alterazione del codone codificante per un dato amminoacido, per cui si avrà o un codone codificante per un amminoacido diverso (mutazione missenso) o un codone di stop (mutazione non senso).
Mutazioni puntiformi che portano alla formazione di codoni di stop prematuri, spesso provocano l’instabilità dell’mRNA e perciò una diminuzione della sintesi della proteina mutata. Anche quando la proteina viene sintetizzata, questa risulta privata della regione carbossi terminale, essenziale per l’assemblaggio della tripla elica. Le catene polipeptidiche mutate che ne derivano vengono processate in sede intracellulare, impedendo totalmente così, la secrezione extracellulare di proteina mutata.
In questo caso, poiché solo la metà degli eterotrimeri, proveniente dall’allele non mutato, è secreta nello spazio extracellulare, il procollagene secreto è qualitativamente normale, ma carente in quantità. Questo meccanismo è generalmente associato a casi di OI lieve (13).
Oltre alla mutazione puntiforme si possono verificare anche delezioni o inserzioni di dimensioni variabili, dalla singola base ad intere sequenze esoniche.
Se la delezione o l’inserzione esonica di basi non corrisponde a tre o a un multiplo di tre, lo schema di lettura che ne consegue risulta completamente cambiato dal sito di mutazione in poi, con la possibilità di formazione di codoni di stop che alterano il consensus ai siti di splice, portando a stravolgimento dell’elica della molecola
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Attualmente, utilizzando colture di fibroblasti e osteoblasti di pazienti con OI sono state identificate oltre 200 mutazioni del collagene di tipo 1 (14), la cui lista è disponibile nel database delle mutazioni del collagene umano di tipo I e III, redatto da R. Dalgliesh (http://www.le.ac.ul/genetics/collagen) (15).
Queste mutazioni sono state rilevate nel 90% dei casi sinora studiati, mentre in numerosi reports, anche dopo approfondite analisi, non è stata identificata alcuna mutazione dei geni del collagene (16). Questo di conseguenza, induce ad ipotizzare la possibile esistenza di difetti della sintesi di altre componenti della matrice, responsabili del fenotipo dell’OI.
Considerando che il collagene di tipo 1 è formato da due catene pro- α1 identiche e da una singola catena pro- α2 strutturalmente differente, è molto semplice intuire come una mutazione coinvolgente uno degli alleli che codifica per pro- α1 sia in grado di alterare la sintesi del 50% delle catene α1 con conseguente incorporazione di 1 o 2 catene mutate nei 3⁄4 delle molecole di procollagene. Invece nel caso di una mutazione degli alleli pro-α2 la catena alterata verrà incorporata nel 50% delle molecole prodotte, con un’eguale produzione di catene mutate e normali.
Ne risulta quindi che una mutazione che interessa la catena α1 si assocerà ad un fenotipo di malattia molto più severo rispetto ad una mutazione equivalente della catena pro- α2.
Nella caratteristica struttura del collagene 1, è essenziale che i residui di glicina, che data la loro piccola dimensione si trovano ad occupare il ristretto spazio centrale della struttura, non siano sostituiti da alcun altro amminoacido con differenti caratteristiche, che provocherebbe l’alterazione della struttura a tripla elica.
Una mutazione puntiforme in uno dei nucleotidi guanidici del codone codificante per la glicina (GGN), provoca la trascrizione e conseguente sostituzione della glicina con uno degli otto possibili amminoacidi codificabili (alanina, serina, cisterna, valina, acido aspartico, acido glutammico, arginino, triptofano). Questo comporta un effetto fortemente negativo sulla formazione, stabilità e funzione della tripla elica, determinando una maggiore disgregazione del procollagene durante l’assemblaggio. Tuttavia la sostituzione con un amminoacido neutro e più piccolo come l’alanina o la serina ha delle conseguenze molto meno severe rispetto alla sostituzione della glicina con un amminoacido più ingombrante come il triptofano che invece si associa ad un fenotipo di malattia più grave.
Qualsiasi alterazione della normale composizione della catena aminoacidica del collagene di tipo 1 determina un’instabilità della tripla elica della molecola. Tuttavia ci sono posizioni più tollerabili alle mutazioni ed altre più suscettibili ad esse.
Difatti anche se queste mutazioni frequentemente si manifestano con una diminuita stabilità termica degli eterotrimeri del collagene, è possibile che tale caratteristica non subisca modificazioni, dimostrando pertanto che gli effetti delle sostituzioni gliciniche del collagene sono altamente posizione-specifiche (17).
Nell’ultima decade sono stati fatti notevoli progressi nella determinazione delle mutazioni coinvolgenti i 2 geni COL1A1 e COL1A2 nei soggetti con OI.
I polimorfismi identificati nella regione dei geni promotori per il collagene di tipo I sono stati recentemente associati alla presenza di osteoporosi idiopatica e post- menopausale negli adulti (18). I progressi in questo campo sono stati riassunti in numerose recenti review, che permettono anche di gettare uno sguardo generale sulla biologia molecolare dei geni del collagene e sulle sue applicazioni nell’OI e nelle altre anomalie ereditarie del tessuto connettivo (19, 20).
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Il collagene di tipo 1 è la proteina strutturale principale della matrice ossea, ma è anche il tipo di collagene maggiormente rappresentato nei tessuti non ossei come: pelle, tendini, legamenti e dentina.
Sebbene gli altri tessuti possono mostrare segni clinici di malattia, in tutte le forme di OI è proprio il tessuto osseo a manifestare i segni più evidenti e gravi di alterazione patologica.
Il collagene di tipo 1 è infatti essenzialmente l’unica forma fibrillare di collagene nella matrice ossea, mentre si associa ai tipi 3 e 5 in molti altri tessuti.
Inoltre il collagene di tipo 1 svolge un ruolo fondamentale nello svolgersi di un adeguato processo di mineralizzazione ossea che dipende sia dal numero di fibrille di collagene presenti sia dalla corretta organizzazione delle fibrille stesse nella matrice ossea.
Mutazioni genetiche che provocano una ridotta produzione di collagene normale comporteranno delle alterazioni relativamente moderate nella struttura ossea e quindi della sua fragilità; mentre mutazioni che portano alla formazione di un’architettura fibrillare anomala costituite da molecole di collagene strutturalmente alterate provocheranno quadri di malattia ben più severi.
CLASSIFICAZIONE
Sebbene negli anni, numerosi medici e scienziati abbiano tentato di stilare una classificazione che comprendesse tutti gli aspetti di questa eterogenea patologia, l’impresa è riuscita solo parzialmente.
Difatti l’OI è una malattia così particolare, con uno spettro così ampio di severità clinica e variabilità molecolare, che ogni tentativo di creare una classificazione risulta inevitabilmente incompleto ed imperfetto.
Anche il tentativo di classificare l’OI basandosi sulla storia clinica (21) o su una base biochimica più razionale (22), non ha portato a risultati pienamente soddisfacenti, mostrandosi non completamente adeguata ed in grado di poter predire la storia evolutiva della malattia in ogni paziente.
Tale difficoltà è dovuta alla presenza di possibili fattori confondenti rappresentati da altre componenti della matrice, in grado anch'essi di modulare l'espressione fenotipica della mutazione primaria, che inoltre non sembra ricadere sempre e soltanto nei geni codificanti il collagene 1.
Ad oggi la classificazione a cui si fa riferimento è quella proposta nel 1979 e poi più recentemente modificata da Sillence e colleghi (23).
Tale classificazione basandosi sulla valutazione di parametri clinici, radiologici e genetici distingue l’OI in quattro tipi principali (TIPO I, II, III, IV), associati a mutazioni dei geni per il collagene 1 (Tabella I), e ulteriori tre tipi (TIPO V, VI, VII) non associati a mutazioni del collagene 1, il cui difetto genetico non è noto e la modalità di trasmissione non ancora del tutto chiarita.
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OI Tipo I
E’ la forma più comune con una prevalenza stimata tra 1 su 15.000 e 1 su 20.000. Tuttavia se si considerano i casi non diagnosticati in seguito alla sua manifestazione clinica estremamente lieve, è probabilmente più comune.
Non presenta riduzione dell'aspettativa di vita o della fertilità, per questo è frequente l'osservazione e possibile lo studio, della trasmissione familiare di questo tipo di OI.
E’ ereditata con modalità autosomico dominante; per cui i bambini nati da pazienti affetti da OI tipo I hanno il 50% di probabilità di ereditare la mutazione, a sua volta responsabile di una riduzione quantitativa nella secrezione del procollagene I (circa la metà del normale), che però possiede una struttura normale (24).
L’ OI di tipo I è caratterizzata da: sclere blu, statura pressocché normale, moderata fragilità ossea con un numero variabile di fratture, assenza di deformità ossee significative, osteopenia, perdita precoce dell'udito in circa il 50% dei pazienti, ed in base all’assenza o presenza di dentinogenesi imperfetta, questa forma di OI si classifica ulteriormente e rispettivamente in TIPO IA e IB.
Alla nascita la maggioranza dei bambini con OI tipo I presenta peso e lunghezza nella norma.
Un incurvamento femorale endouterino e fratture nel periodo perinatale possono essere la presentazione iniziale della malattia, anche se le fratture alla nascita sono abbastanza rare. Più tipicamente, infatti, queste si verificano tra i sei mesi e i due anni di età, non appena il bambino inizia a camminare.
Le fratture interessano in particolar modo le ossa lunghe di gambe e braccia; solitamente guariscono con buona rapidità e accettabile formazione del callo osseo associandosi a lievi o assenti deformazioni ossee.
In età prepuberale possono verificarsi fratture delle spine vertebrali, che però raramente esitano in gravi quadri di deviazioni cifoscoliotiche della colonna.
La morfologia dei corpi vertebrali, nella tarda infanzia o nell'adulto, spesso sviluppa le classiche forme "a spina di pesce", provocando la riduzione dell'altezza del corpo vertebrale e di conseguenza della statura da seduto del paziente.
L'altezza degli individui affetti generalmente è ai limiti inferiori della norma e la loro statura è in genere ridotta rispetto ai membri della famiglia non affetti (25).
La frequenza delle fratture, che nella maggior parte dei casi è meno di due per anno, rimane costante durante l'infanzia e si riduce progressivamente dopo l'inizio della pubertà, per poi aumentare di nuovo dopo il periodo menopausale nelle donne e più tardivamente negli uomini; confermando l’importante ruolo che gli steroidi sessuali svolgono nell'accrescere la resistenza ossea.
Le deformità ossee sono moderate e pressochè limitate alle ossa lunghe, con assoluta prevalenza della tibia sulle altre.
L'aspetto radiografico delle ossa è generalmente normale. Tuttavia è possibile mettere in evidenza una leggera osteopenia, ulteriormente documentabile, con maggiore specificità, mediante densitometria ossea.
Nella radiografia del cranio è caratteristico il reperto di “wormian bone” (osso vermiforme), che sta ad indicare la ritardata o mancata calcificazione delle suture craniche, visibile anche clinicamente con persistenza dell’apertura della fontanella anteriore.
Circa il 50% dei soggetti affetti da OI tipo I, presenta ipoacusia precoce, a patogenesi conduttiva e/o neurosensoriale, che di solito inizia a manifestarsi prima dei vent'anni diventando gradualmente sempre più severa, fino a comportare un deficit uditivo molto grave alla fine della quarta-quinta decade.
Purtoppo però, in alcuni casi il deficit uditivo progredisce così rapidamente da provocare ipoacusie tali da richiedere l’uso di apparecchi acustici (26) anche a pazienti in età adolescenziale.
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Altre manifestazioni cliniche che caratterizzano il quadro dell’OI tipo I comprendono: iperlassità ligamentosa, tendenza a formare ecchimosi, dentinogenesi imperfetta (presente nel 25% dei casi), disturbi subclinici delle valvole cardiache, in particolare l’insufficienza mitralica ed aortica (27).
OI Tipo II
E’ la forma letale in epoca perinatale, colpisce 1 caso su 20.000-60.000 neonati (1). La maggioranza dei bambini presenta una mutazione dominante nei geni del collagene tipo I, e la trasmissione del fenotipo dagli stessi genitori, che in diversi casi documentati sono sani, è dovuta a forme di mosaicismo germinale della mutazione (28).
Il piccolissimo paziente, che alla nascita può presentare le caratteristiche di idrope fetale, giunge a morte nelle prime ore o giorni di vita, in seguito più frequentemente ad insufficienza respiratoria, scompenso cardiaco congestizio o infezioni.
Più del 60% dei neonati decede durante il primo giorno di vita, l'80% nel primo mese e la sopravvivenza oltre il primo anno di età è rara (29), ed in questi casi il paziente è costretto ad una posizione coatta a letto.
I bambini alla nascita sono piccoli per l’età gestazionale, molto ipotonici, di basso peso, presentano una facies caratteristica, con sclere blu scuro, naso a becco e mento piccolo (facies triangolare), cranio estremamente soffice, arti corti marcatamente deformati, incurvamenti delle ossa degli arti inferiori con articolazioni coxo-femorali di solito in posizione flessa ed abdotta; il torace è generalmente molto ristretto per lunghezza ridotta delle coste.
Il quadro radiografico, eterogeneo ma particolarmente indicativo (29) , mette in evidenza: femori a fisarmonica, tibie procurvate, assenza virtuale di mineralizzazione ossea specialmente a livello cranico, coste presentanti il tipico segno dei "grani di rosario", marcato appiattimento dei corpi vertebrali.
La cavità toracica piccola e ristretta, l'elevato numero di fratture, soprattutto alle coste, e la notevole deformabilità cranica fanno comprendere l'alta mortalità nel periodo perinatale di questo tipo di OI.
OI Tipo III
E’ la forma più severa di OI compatibile con la vita.
Ereditata con modalità autosomico dominante, è anch’essa, come gli altri tipi di OI, dovuta a mutazioni dei geni per il procollagene tipo I; in un esiguo numero di casi è stata dimostrata una trasmissione autosomico recessiva (1).
La ricorrenza fenotipica dei genitori, è dovuta nella quasi totalità dei casi al fenomeno del mosaicismo germinale parentale (30).
L’OI tipo III ha un andamento progressivamente deformante, viene diagnosticata di solito alla nascita per il peso e la lunghezza marcatamente ridotti, e per le deformità risultanti dalle fratture in utero.
Fratture multiple in età pre- e perinatale colpiscono più spesso le coste, causando così gravi deficit respiratori fin dalla nascita.
Le deformità delle ossa lunghe sono presenti da subito o si sviluppano nel corso del primo anno di vita, colpiscono più spesso femore o tibia che, con il passare del tempo, il ricorrere delle fratture, la trazione esercitata dai muscoli e dalla forza di gravità, vanno incontro ad un progressivo peggioramento delle deformità, con accentuazione dell’angolo, che limitano gravemente la mobilità e l’autonomia di questi pazienti, costringendoli sulla sedia a rotelle per tutta la vita.
Con la crescita, l’osso mostra multiple angolazioni, le diafisi tendono a diventare sempre più sottili e le epifisi sempre più ampie; nell’ambito di quest’ultime sono presenti zone di profonda alterazione strutturale della cartilagine di accrescimento visibili radiograficamente come inusuali strutture cistiche dette “a pop corn”.
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Anche in questo caso, come negli altri tipi di OI, l'incidenza di fratture decresce dopo la pubertà.
La crescita staturale è ritardata e generalmente molto compromessa da fratture e deformità, l'altezza in età adulta è di solito marcatamente ridotta (tra gli 80-120 cm), con riduzione anche della lunghezza del tronco rispetto agli arti inferiori (2).
La fragilità ossea e le deformità interessano precocemente anche le vertebre, causando all'età di 5-6 anni gravi quadri di cifoscoliosi, che possono progredire rapidamente e portare ad insufficienza cardio-polmonare (31).
Durante l'infanzia e l'adolescenza è di frequente riscontro in questi pazienti un’invaginazione basilare clinicamente significativa (32). I segni e sintomi possono includere dolori di testa, alterazioni funzionali dei nervi cranici inferiori, ipereflessia, nistagmo, atassia e tetraparesi. Questa evenienza deve essere attentamente monitorizzata, per la possibilità che evolva verso il quadro drammatico della compressione del tronco encefalico, con conseguente siringomielia ed idrocefalo sintomatico da ostruzione al deflusso del liquido cefalorachidiano, situazione critica che richiede l'intervento neurochirurgico (33).
Il quadro radiografico caratteristico mostra cranio poco mineralizzato, coste sottili, evidenza di fratture delle ossa lunghe e osteopenia diffusa all'intero scheletro.
Altri reperti comuni sono sclere azzurrognole, faccia triangolare, perdita d'udito, costipazione, dentinogenesi imperfetta presente nell’80% dei casi ed altri importanti problemi orali (malocclusioni di classe III con cross bites anteriori o posteriori, sviluppo dentale ritardato o accelerato, eruzioni dentarie ectopiche) (34).
OI Tipo IV
E’ la forma moderatamente severa di malattia, comprende un gruppo molto eterogeneo di pazienti che mostrano un’ampia variabilità fenotipica.
Inizialmente ritenuta rara, è invece una delle varietà più comuni della malattia. Trasmessa con modalità autosomico dominante, presenta una significativa variabilità intra- ed interfamiliare, per cui può essere difficile differenziarla dal tipo I nelle forme più moderate e dal tipo III nelle più gravi.
È caratterizzata da moderate deformità ossee, statura variabilmente bassa (intorno ai 130 cm), frequente dentinogenesi imperfetta presente in circa il 60% dei casi, perdita uditiva in circa il 50% dei casi, le sclere sono normali o lievemente grigiastre, ma in ogni caso tendono a sbiancarsi con l’età.
In alcuni pazienti le fratture sono frequentemente presenti alla nascita o si verificano nei mesi subito successivi, mentre altri presentano solo un moderato incurvamento del femore.
Le fratture sono abbastanza ricorrenti per tutto il periodo dell’adolescenza, ma tendono significativamente a diminuire con la pubertà per poi aumentare di nuovo con l'avanzare dell'età, specialmente nelle donne nel periodo post menopausale.
Al contrario, le deformità ad angolo delle ossa lunghe, aumentano lentamente con l’età e spesso necessitano di correzioni chirurgiche.
Il peso e la lunghezza alla nascita sono nella maggior parte dei casi nella norma, ma, a partire dal secondo-terzo anno di età, la statura risulta già al di sotto del 3° percentile, e si mantiene al di sotto della media per tutto il periodo dell'accrescimento, comportando nell’età adulta una riduzione importante dell’altezza, in particolare quella del tronco rispetto agli arti inferiori (25).
Frequente ma non eccessivamente severo, anche in pazienti con OI tipo IV, lo sviluppo di invaginazione basilare e cifoscoliosi progressiva che compromettono la funzionalità cardio-respiratoria (31).
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OI Tipo V
E’ una forma moderata-severa di fragilità ossea associata a deformità delle ossa lunghe.
Trasmessa con carattere autosomico dominante, il difetto genetico deve ancora essere identificato (Glorieux F. et al, 2000), tuttavia alla biopsia ossea è visibile un’architettura intrecciata dell’osso, che fisiologicamente si trova nel feto e nei siti di frattura.
Caratteristiche che distinguono questo tipo di OI sono: formazione di un callo ipertrofico dopo frattura, calcificazione della membrana interossea tra radio e ulna con conseguente limitazione nei movimenti di prono-supinazione dell' avambraccio, lussazione del capitello radiale e presenza di matrice ossea a livello metafisario nei pressi della cartilagine di accrescimento (Ward L. et al, 2002).
Non sono presenti segni di dentinogenesi imperfetta né di colorazione bluastra delle sclere.
OI Tipo VI
E’ una forma moderata-severa, di recente identificazione di cui non è ancora nota la modalità di trasmissione.
E’ caratterizzata da osteopenia e fragilità, associata a tessuto osseo osteoide (non mineralizzato), in assenza di alterazione del metabolismo osseo: calcio, PTH o vitamina D.(Glorieux F. et al, 2002).
Le sclere sono normali e non ci sono segni di dentinogenesi imperfetta.
OI Tipo VII
E’ una forma moderata-severa di fragilità ossea, trasmessa con modalità autosomico recessiva.
Il difetto genetico causa di questo tipo di OI è stato localizzato a livello del cromosoma 3p22-24.1 al di fuori del locus per il collagene di tipo 1 (Ward L. et al, 2002; Labuda M. et al, 2002).
E’ caratterizzata da: fratture alla nascita che ricorrono durante tutto il periodo dell’adolescenza, sclere blu, deformità precoci alle estremità, coxa vara, osteopenia e come segno caratteristico rizomelia.
Le tre sindromi cliniche che seguono, sono considerate e classificate come forme distinte di OI.
S. Osteoporosi-Pseudoglioma
Sindrome a carattere autosomico recessivo con mutazione del gene LRP5.
E’ caratterizzata da: fratture ricorrenti, deformità a carico degli arti inferiori, iperlassità articolare e bassa statura; associati alla caratteristica presenza di uno pseudoglioma retinico con iperplasia del vitreo.
S. di Bruck
Sindrome a carattere autosomico dominante con mutazione del gene che codifica per una idrossilasi.
E’ caratterizzata da: osteoporosi, fragilità ossea, sclere blu; associati alla caratteristica presenza di contratture articolari congenite.
S. di Cole Carpenter
Sindrome a carattere autosomico dominante, di cui non è ancora noto il gene mutato. E’ caratterizzata da: osteoporosi severa, fragilità osea, idrocefalo e craniostenosi che sono causa di turricefalia ed esoftalmo.
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DIAGNOSI
La diagnosi di OI, nella maggior parte dei casi risulta abbastanza semplice, e si basa su criteri clinici e radiografici che mettono in evidenza più frequentemente fratture multiple per traumi anche lievi, sclere bluastre e alterazioni maxillo-odontoiatriche. Meno semplice invece risulta fare diagnosi nei casi di forma letale o di forme più lievi, in cui il quadro clinico e radiografico, non sempre chiaro o caratteristico, ci pone dinanzi a diverse diagnosi differenziali (vedi oltre).
Nei casi dubbi, dopo un’attenta analisi clinica e radiografica, altre informazioni diagnostiche dirimenti possono esserci fornite dalla misurazione della densità minerale ossea e dei markers del metabolismo osseo, dall'analisi morfologica e strutturale dell'osso, dallo studio genetico e biomolecolare del collagene.
CARATTERISTICHE CLINICHE
FRAGILITA’ OSSEA
E’ il segno principale che caratterizza i pazienti affetti da OI.
E’ causa di ricorrenti fratture e deformità ossee, la cui frequenza e sede d’insorgenza dipendono dal tipo di OI e dall’età del paziente; in ogni caso queste provocano dolore con una certa periodicità.
L’incidenza delle fratture risulta essere molto elevata nei primi anni di vita del paziente, si mantiene pressoché costante durante tutto il periodo dell’adolescenza, decresce notevolmente dopo la pubertà per poi avere una graduale ripresa in salita dopo la menopausa per le donne e più tardivamente per gli uomini.
Nei casi lievi di OI, tipicamente, i bambini si fratturano per la prima volta dopo l’anno di vita, quando iniziano a camminare e per questo sono maggiormente esposti al rischio di cadute. Le sedi maggiormente colpite dalle fratture sono le diafisi delle ossa lunghe.
Nei casi di OI più grave, le fratture possono presentarsi alla nascita e colpiscono più frequentemente le diafisi delle ossa lunghe, anche se fratture di cranio, coste, vertebre e metafisi sono di comune riscontro.
In questi casi i piccoli pazienti reagiscono con pianto prolungato e inconsolabile, ridotta motilità dell’arto affetto, difficoltà di allattamento, sudorazione profusa e presenza di deficit vascolari.
Le deformità delle ossa lunghe sono di frequente riscontro in pazienti con OI, mostrando una severità notevolmente variabile.
Nei casi lievi di OI, raramente ci si trova di fronte a deformità significative, anche se è possibile che si verifichi un’angolazione dell’osso nel sito di frattura.
Nei casi gravi di OI, al contrario, ritroviamo marcate deformità delle ossa lunghe che spesso causano importanti limitazioni funzionali.
Queste sono di frequente osservazione alla nascita come curvati degli arti, in seguito a ripetute fratture nel periodo prenatale e alla pressione intrauterina che agisce costantemente sullo scheletro fetale.
Anche nel periodo postatale, a causa dell’alterata qualità dell’osso, semplici forze come quella esercitata dalla gravità, dalla posizione o dalla trazione dei muscoli, risultano eccessivamente forti tanto da alterare la forma delle ossa.
Deformità di più frequente riscontro sono: procurvato di tibia e femore (i muscoli della loggia posteriore di gamba risultano essere più forti rispetto agli anteriori), coxa vara che limita fortemente l’abduzione dell’anca, protrusione acetabolare (deformità pelvica per cui l’acetabolo risulta dislocato verso l’interno, con conseguente riduzione della cavità pelvica e possibile compressione di vescica e retto).
SCLERE BLU
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Una colorazione bluastra delle sclere è uno dei segni più caratteristici di OI, anche se esso può variare durante la vita del paziente.
Ciò che causa il caratteristico colore risulta ad oggi ancora sconosciuto, anche se si è ipotizzato che sia associato ad un’anomalia della matrice superficiale delle sclere. E’ stata infatti dimostrata una correlazione tra l’intensità del colore e la deformabilità del globo oculare, la rigidità della cornea e della sclera (35, 36).
E’ stata inoltre dimostrata, in questi pazienti, una riduzione del diametro delle fibre di collagene corneali e sclerali rispettivamente del 25% e del 50% (37).
Si può osservare nell’80% dei casi di OI tipo I, nel 70% dei casi di tipo III e nel 60% dei casi di tipo IV.
E’ bene ricordare però che le sclere blu non sono tipiche dell’OI (38), ma possono essere osservate anche in altre patologie come: S. di Ehlers-Danlos, casi inusuali di dermatoparassia (39, 40), S. di Marfan associata acontratture (41), S. di Menkes e ipofosfatasia letale (42).
In corso di OI sono stati descritti casi di numerose altre anormalità oculari (3) come: cheratocono, megalocornea, arco giovanile o senile, e raramente, sublussazione del cristallino (43, 44).
DENTINOGENESI IMPERFETTA
La dentinogenesi imperfetta (DI) è la più comune manifestazione orale dell’OI. Consiste in una compromissione della struttura dentaria in conseguenza ad un’alterazione della dentina.
Il collagene tipo 1 costituisce l’88% circa della matrice organica della dentina, risulta perciò di semplice comprensione come nelle forme più severe di OI, in cui si ha un importante deficit quantitativo e qualitativo di collagene, questa risulti gravemente alterata.
La microscopia elettronica mostra un aumento del 60% del contenuto idrico e una diminuzione della matrice inorganica, una disorganizzazione dei tubuli (45) e una ridotta o mancata adesione dello smalto alla dentina.
La DI in genere si verifica nel 25% dei casi di OI tipo I, nel60% di tipo IV e 80% di tipo III.
Solitamente la DI si associa con la malattia ossea, pertanto tutti i parenti di pazienti affetti da OI che presentano DI devono essere valutati per escludere un’OI.
Le anomalie morfologiche dei denti coinvolti, presenti in corso di DI sono essenzialmente: aspetto globoso della corona dentale, restringimento della giunzione radicolo-coronale, abrasioni ed usure delle superfici e delle facce occlusali, che accentuano le già ridotte dimensioni dentali, radici corte ed appuntite, camera pulpare di grandezza normale fino alla totale obliterazione della stessa, parziale o totale scomparsa della camera coronale e spesso anche del canale radicolare, esito di un'attività dentinogenetica reattiva seguita da distrofia a carico della polpa.
Le corone dentarie hanno un aspetto translucido, ambrato-madreperlaceo, con striature brunastre, e lo smalto tende a scheggiarsi in grandi pezzi.
Colpisce entrambe le dentizioni ma più frequentemente quella decidua.
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Le maggiori complicanze di questa alterazione dentaria, le fratture e l'eccessivo consumo dei denti fragili, si possono evitare utilizzando l'incapsulazione con polimeri duri che li ricoprano e li rimodellino (34). Lo scopo del trattamento è evitare le complicanze infettive (pulpiti ed ascessi) e prevenire le deformità facciali dovute alla perdita di denti.
CURE DENTARIE
Nei pazienti con Dentinogenesi Imperfetta è importante eseguire una stretta sorveglianza odontoiatrica e ortodontica a partire dal primo anno di vita con visite a ricorrenza semestrale.
Obiettivo primario dell' odontoiatra è attuare un protocollo di igiene orale professionale, fluoro profilassi e sigillature delle superfici occlusali. Laddove necessario terapie di tipo conservativo, per tentare di ridurre al minimo l'usura, e impedire che i processi cariosi giungano in polpa scongiurando il trattamento endodontico reso estremamente complicato dalle atresie pulpari.
La copertura dei denti effettuata con metalloceramica o restauri metalfree, oltre a prevenire l’usura e rinforzare la stabilità della superficie, offre il vantaggio estetico di mascherare la decolorazione dello smalto e consente il mantenimento della dimensione verticale.
Una copertura permanente non può essere effettuata prima che la dentizione sia matura, ossia intorno ai 18-20 anni.
Particolare attenzione deve essere posta nelle manovre odontoiatriche di estrazione per l’elevato rischio di fratture mascellari.
DIFETTI DEL MASSICCIO CRANIO FACCIALE
Anomalie del cranio sono di frequente osservazione nelle forme severe di OI.
Alla nascita le fontanelle e le suture possono essere aperte, ma la circonferenza cranica rimane normale. E’ presente un’eccessiva plasticità delle ossa craniche che risultano deformabili alla digitopressione.
Con il tempo, la pressione costante esercitata sulla regione occipitale dal peso della testa e dalla trazione dei muscoli del collo, causa una flessione posteriore del capo. E’ importantissimo quindi definire la posizione della cerniera cervico-occipitale, semplicemente visibile con un esame teleradiografico.
Nell’immagine Latero-laterale si può osservare l'atlante e l'epistrofeo penetrare più o meno profondamente nella cavità cranica, e se questi superano le linee di riferimento, allora si avrà l’invaginazione dell’arteria basilare con compressione del tronco encefalico e atrofia della corticale (46).
Questo provoca l’insorgenza di sintomi clinici, di solito tra i quaranta e i cinquanta anni di età, quali collo corto e a volte torto, cefalea cronica, nevralgie occipitali, parestesie agli arti superiori e deficit della funzionalità respiratoria.
I pazienti con OI fin dalla più tenera età, assumono una facies triangolare caratteristica che comprende: cranio relativamente ampio, protrusione delle ossa occipitali, frontali e parietali; a cui si aggiungono con il passare degli anni: ipoplasia mascellare e
relativo progenismo mandibolare.
La mascella presenta un significativo accorciamento dell’altezza e risulta notevolmente spostata posteriormente rispetto alla mandibola che può essere ruotata rispetto al piano verticale; a configurare il quadro di malocclusione più frequente in questi pazienti: classi dentali
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di Angle di tipo III (progenismo mandibolare).
A completare questo quadro complesso di alterazioni del morso, sono spesso presenti: open- e cross-bite mono o bilaterali, diastemi, profili piatti e postura linguale anteriorizzata.
Ne segue che svolge un ruolo importante anche la visita e il controllo ortodontico in tempi precoci per ridurre le malocclusioni ed intervenire a livello dentale, ma anche per correggere e indirizzare la crescita ossea del massiccio faciale in modo corretto, con terapie ortodontico-ortopediche.
CURE DEI DIFETTI CRANIO-FACCIALI
La chirurgia in questi casi ha lo scopo di modificare l’aspetto dentofacciale e migliorare la funzione masticatoria.
La procedura chirurgica viene messa in atto nell’età adulta quando si è raggiunto il completamento dento-scheletrico.
Attraverso osteotomie multiple si corregge la deviazione delle ossa, mascellare e mandibolare, nei piani orizzontale, verticale e saggittale, ripristinando correttamente i reciproci rapporti dento-scheletrici.
DEFORMITA’ SPINALI
L’interessamento della colonna vertebrale è di frequente riscontro (70% dei pazienti affetti) con uno spettro eterogeneo di deformità che presentano una gravità maggiore in relazione al grado di OI e alla lassità dei legamenti della colonna.
Nei casi lievi di malattia, è possibile osservare in singole vertebre una riduzione dell’altezza del corpo vertebrale.
Nei casi più severi di malattia, quando la struttura vertebrale non riesce a contrastare la forza di gravità e quella generata dai movimenti di flessione, è possibile osservare crolli e fratture che esitano in una deformazione biconcava delle vertebre.
Questo tipo di deformità, dette a “Spina di pesce” si verificano più frequentemente a livello lombare.
In molti pazienti, il corpo vertebrale può crollare in seguito alla pressione indotta dalla flessione in avanti della colonna, provocando cifosi. L’incuneamento laterale, invece provoca deformità scoliotiche ad S italica.
In ogni caso, anche in assenza di curve patologiche, le vertebre risultano più appiattite e sottili a configurare il quadro tipico di platispondilia.
L’altezza totale della colonna è notevolmente ridotta, la cavità toracica risulta ristretta compromettendo così la funzione polmonare, provocando una S. restrittiva che può essere ulteriormente complicata dalla presenza di pectus carinatum o excavatum e dall’aggravamento con l’età della cifoscoliosi.
In conclusione, crolli vertebrali multipli, curve cifoscoliotiche del rachide, curvature delle ossa lunghe, fratture ripetute a livello metafisario con distruzione della cartilagine di accrescimento sono la causa del difetto di crescita staturale di questi pazienti. In particolare essi presentano, nella posizione seduta, un tronco di altezza molto inferiore rapportata alla lunghezza degli arti inferiori.
IPOACUSIA
La perdita d’udito è uno tra i maggiori sintomi dell’OI, potendosi presentare in tutti i tipi di malattia senza correlazione con la sua severità.
L’ipoacusia può essere di tipo conduttivo, neurosensoriale o mista; il tipo conduttivo però prevale nei pazienti più giovani e di solito è il risultato di una fibrocalcificazione dell’articolazione stapedo-ovalare o di multiple microfratture della catena ossiculare dell’orecchio medio. L’ipoacusia neurosensoriale invece è esito di microfratture, emorragie e/o fibrosi pericocleare.
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La perdita di udito nell’OI è progressiva, con una prevalenza nella popolazione adulta che oscilla tra il 26% e il 60%. Essa può iniziare nell’adolescenza, ma generalmente non si manifesta prima della terza quarta decade di vita.
Secondo gli studi di Sillence e altri, un deficit uditivo è presente nel 20% dei pazienti con tipo I di OI prima dei 20 anni di età (47). In ogni caso i medici dovrebbero controllare la funzione uditiva dei pazienti con OI a partire dai 10 anni di età. L’ipoacusia in questi pazienti può inizialmente essere trattata con dispositivi auricolari, ma più spesso richiede la ricostruzione chirurgica della catena ossiculare.
Quest’ultima ottiene buoni risultati con una ripresa dell'udito in molti degli individui affetti.
Tuttavia un’ipoacusia di origine neurosensoriale può evolvere indipendentemente dall'intervento, come risultato della progressione del processo di malattia, costituendo un’influenza negativa sulla soglia uditiva finale (48). Per questa ragione, sono recentemente stati tentati interventi di impianto cocleare in pazienti con OI (49).
LESIONI CARDIOVASCOLARI
Alcune anomalie dei vasi nell’OI possono essere presenti, anche se con una frequenza inferiore rispetto alla S. di Marfan o S. di Ehlers-Danlos.
Le anomalie più frequenti sono: dilatazioni, aneurismi e rotture di camere cardiache, aorta o vasi cerebrali che si possono osservare in tutti i tipi di OI.
Più tipiche dell’OI sono le anomalie delle valvole cardiache. Un prolasso della mitrale è udibile auscultatoriamente nell’1-2% dei casi e riscontrabile ecocardiograficamente nel 10% dei casi, in contrasto con il 6% di incidenza della popolazione generale (50, 51). Una dilatazione dell’anello aortico è presente in circa il 10% dei casi di OI, senza che però tale alterazione sia associata a rigurgito valvolare, di infrequente osservazione in questi pazienti.
Inoltre nel 10% dei pazienti affetti da OI, è stata osservata una tentenza al sanguinamento. Questi pazienti infatti a causa della fragilità del tessuto vascolare, possono andare incontro con relativa facilità ad emorragie, tra cui quelle più pericolose per la vita del paziente, ma per fortuna anche più rare sono quelle intracraniche.
IPERMETABOLISMO
Nei bambini con grado severo di OI, è possibile osservare uno stato ipermetabolico che include: intolleranza al cibo, iperglicemia, aumento della frequenza cardiaca e della temperatura corporea (52).
PROBLEMI RENALI
Uno stato di ipercalciuria idiopatica si verifica di frequente nei bambini con OI in relazione al grado di severità della malattia.
In ogni caso la presenza di calcoli renali è stata dimostrata in OI con o senza ipercalciuria.
CARATTERISTICHE RADIOGRAFICHE
Le immagini radiografiche dello scheletro di quesi pazienti mostrano segni di osteopenia di grado variabile con mineralizzazione ossea più o meno compromessa, l’osso appare più stretto e lungo del normale, con una corticale solitamente sottile e fragile.
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Con la crescita le diafisi tendono a diventare molto piccole mentre le metafisi si ingrandiscono e, in seguito a ripetute fratture, possono subire un danno con successivo stravolgimento strutturale della cartilagine di accrescimento, che appare frammentata e caratterizzata dalla presenza di zone con un’irregolare mineralizzazione (“a pop corn”).
A livello cranico è tipico il reperto di “wormian bone” (osso vermiforme), che indica insieme alla persistente apertura della fontanella anteriore, una ritardata saldatura delle sinostosi craniche per continuo rimodellamento delle suture.
A livello toracico può essere di facile riscontro il reperto di pectus excavatum, coste corte e presentanti la tipica caratteristica “a grani di rosario”.
A livello della colonna sono visibili deviazioni patologiche di cifoscoliosi, crolli vertebrali con conformazione delle vertebre a “spina di pesce”, platispondilia.
Spesso sono visibili multiple deformità angolari e fratture. Queste ultime più spesso sono incomplete e composte, e in questi casi l’immagine radiografica potrebbe non mostrare alcun segno di frattura. Tuttavia un successivo esame radiografico, dopo 10- 15 giorni, evidenziando la presenza di un callo osseo confermerà l’eventuale sede di frattura.
Solitamente, il callo osseo scompare dopo qualche settimana o pochi mesi, anche se in alcuni casi, si verifica una complicanza molto comune in tutti i tipi di OI, per cui durante la guarigione delle fratture si ha la formazione di un callo osseo iperplastico (53). Dalla matrice extracellulare si forma un callo osseo esuberante, infiammato, dolente e con aspetto tumor-like.
La diagnosi differenziale va posta, in questo caso con l’osteosarcoma, che però è estremamente raro in questi pazienti.
MARKERS DEL METABOLISMO OSSEO
L’osso si compone di una matrice organica (35%) ed elementi inorganici (65%) tra cui: idrossiapatite di calcio, fosforo, sodio e magnesio.
La componente organica comprende le cellule dell’osso e le proteine della matrice.
Localizzate in vicinanza di tutte le superfici ossee, si trovano le cellule mesenchimali pluripotenti che, sotto adeguato stimolo, sono capaci di dividersi e differenziare in osteoblasti. Questi ultimi sono localizzati sulla superficie dell’osso e sintezzano, trasportano e dispongono le proteine della matrice (collagene tipo I, proteine di adesione, proteine leganti il calcio,proteinedi mineralizzazione, enzimi, citochine e fattori di crescita), dando inizio al processo di mineralizzazione.
Quando gli osteoblasti vengono circondati dalla matrice, sono definiti osteociti che, benché circondati da osso, comunicano con le cellule superficiali e gli altri osteociti tramite un’intricata rete di tunnels attraverso la matrice, i canalicoli che tramite giunzioni strette permettono il trasferimento di potenziali di membrana e substrati.
L’osteoclasto è la cellula multinucleata responsabile del riassorbimento osseo, di derivazione granulo- monocitaria, è strettamente associato alla superficie ossea in disfacimento. L’azione erosiva degli osteoclasti sulla matrice si esercita mediante acidificazione dello spazio extracellulare e secrezione di enzimi idrolitici di origine lisosomiale che oltre a scindere le proteine della matrice contribuiscono a liberare e attivare fattori di crescita e altri enzimi come le collagenasi.
Tra le proteine della matrice ossea solo l’osteocalcina (proteina di mineralizzazione) è tipica dell’osso. Misurabile nel siero, questa è un marcatore sensibile e specifico dell’attività osteoblastica. Istologicamente il tessuto osseo risulta costituito da lamelle ossee subperiostali ed endostali, disposte in modo concentrico attorno all’asse vascolare costituito dai canali di Havers. Sulla superficie endostale dell’osso, le lamelle si addossano a costituire le trabecole che si anastomizzano irregolarmente tra loro a formare una rete che accoglie il midollo osseo.
I processi di formazione e riassorbimento dell’osso sono strettamente correlati e il loro equilibrio determina la massa scheletrica in ogni momento.
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Il picco della massa ossea viene raggiunto nella prima età adulta, da questo momento in poi il 5-10% dello scheletro viene ricambiato o rimodellato annualmente e la quantità di osso formato e riassorbito è in equilibrio. Stimoli primari di riassorbimento osseo (PTH, IL-1, TNF) agiscono legandosi a recettori sugli osteoblasti che rilasciano sostanze solubili in grado di indurre riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Tuttavia, citochine e fattori di crescita (sptt. TGF-β) rilasciati dalla matrice durante la sua digestione, agiscono come un sistema di controllo negativo, dando inizio alla sintesi a deposizione di osso neoformato da parte degli osteoblasti.
I marcatori biochimici di turn over osseo sono di grande aiuto non solo per meglio comprendere e delineare la patologia anche in relazione alle possibili diagnosi differenziali, ma anche per valutare eventuali decisioni terapeutiche (uso di farmaci antiriassorbitivi rispetto a farmaci che aumentano la formazione ossea), o controllare la situazione metabolica dei pazienti in controlli periodici.
I marker biochimici di formazione ossea, come l’osteocalcina sierica, i propeptidi C-ed N-terminali del procollagene di tipo I (PICP e PINP) e l’isoenzima osseo della fosfatasi alcalina, nei pazienti con OI sono decisamente inferiori alla norma nei bambini e adulti affetti da OI lieve (OI tipo I) con difetto quantitativo nella sintesi del collagene I, si avvicinano invece molto alla norma negli individui con forme tipo III e IV.
Al contrario, i markers di riassorbimento osseo, come i crosslink urinari del piridolino (Pyr e DeossiPyr) e il telopeptide C-terminale del collagene I risultano elevati nei pazienti affetti da gravi forme dovute ad un difetto qualitativo (54).
In conclusione nei pazienti con OI si osserva un quadro metabolico di alterato turnover osseo a favore del riassorbimento (55).
Nei bambini ed adulti moderatamente affetti, si ha una riduzione dell’apposizione ossea, mentre il riassorbimento osseo è elevato nei pazienti severamente affetti, come suggerito anche dagli studi istomorfometrici e ultrastrutturali (56, 57).
L'ipercalciuria si osserva spesso in bambini con OI e il suo livello correla con la severità del coinvolgimento scheletrico (58).
DENSITOMETRIA OSSEA
La densità minerale ossea, normalmente determinata da fattori genetici, ormonali e dallo stile di vita, nei pazienti con OI risulta generalmente diminuita (59, 60, 61).
In alcuni casi, soprattutto nei primi anni di vita e nelle forme lievi di OI, questa riduzione patologica è difficilmente riconoscibile alle radiografie standard in cui non ci sono segni visibili di rarefazione trabecolare o assottigliamento corticale (62).
In questi casi risulta utile per confermare la diagnosi l’uso della Densitometria ossea a doppio raggio (DXA).
Questa è una tecnica diagnostica basata sul diverso smorzamento che i raggi X subiscono attraversando tessuti di differente densità, consentendo misurazioni molto precise della massa ossea in diversi segmenti dello scheletro.
La sede standard scelta per l’analisi DXA è il rachide lombare, scansioni total body possono essere effettuate ricordando però che si può fare una valutazione delle sole aree prive di alcun materiale metallico.
La presenza di artefatti è frequente nei bambini non collaboranti che si muovono durante la scansione, è necessario quindi in alcuni casi sedare il paziente per posizionarlo correttamente e immobilizzarlo.
Nelle forme severe di OI, spesso risulta difficile identificare i limiti dell’osso di cui si vuole misurare la densità, a causa dell’elevata rarefazione ossea, in questo caso però la DXA risulta totalmente inutile come accertamento diagnostico, ma di grande utilità come mezzo per monitorare nel tempo gli effetti di un intervento terapeutico.
BIOPSIA OSSEA ED ISTOMORFOMETRIA
Esistono due modi per analizzare il tessuto osseo bioptizzato: osservare il campione al microscopio per descriverlo qualitativamente (esame istologico) o per misurare la quantità delle varie strutture e tipi cellulari visibili (istomorfometria).
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Il prelievo bioptico standard viene effettuato, previa somministrazione di tetraciclina marcata, posteriormente a circa 2 cm dalla spina iliaca anteriore superiore, tenendo ben presente che se il campione include una parte della cartilagine di accrescimento non permette di fare una valutazione quantitativa realistica a causa dell’elevato turn over dell’osso adiacente ad essa.
Bisogna inoltre considerare che l’aspetto istologico del campione deve essere messo in relazione a numerose variabili, come la zona del prelievo (per esempio possibile prossimità con zone sottoposte a traumatismi recenti), l’età del paziente e l’influenza di farmaci in grado di influenzare il turnover osseo.
Il quadro istologico in genere risulta caratterizzato da una diminuzione del volume trabecolare e dello spessore della corticale, riflettendo una carente formazione di matrice. La sostanza osteoide è lievemente aumentata, mentre una caratteristica importante è la presenza di numerosi osteociti inclusi nell’osso trasecolare.
Alla nascita, al posto di un’osso trabecolare normale, sono presenti aree disorganizzate di cartilagine, circondate da isole di osso scarsamente mineralizzato.
Al microscopio sono visibili anomalie dimensionali dei cristalli di idrossiapatite, così come della morfologia delle fibre di collagene di tipo I e dell’organizzazione dell’osso lamellare.
Studi immunoistochimici hanno dimostrato un aumento del collagene di tipo III nella matrice ossea. La persistenza di questo tipo di collagene, che può mimare un pattern osseo fetale, è stato evidenziato nell’osso di pazienti con OI di tipo III e IV.
L’analisi istomorfometrica quantifica gli aspetti più importanti della struttura e del metabolismo osseo.
Le misurazioni riflettono lo stato di demineralizzazione del tessuto, e riguardo al riassorbimento osseo la misura più importante riguarda il numero degli osteoclasti presenti nella sezione.
Nei pazienti con OI risultano ridotti il volume dell’osso trabecolare e le velocità di calcificazione e di formazione ossea a livello cellulare.
Inoltre la quantità di trabecole ossee non aumenta durante la crescita così velocemente come dovrebbe.
Lo studio del turnover osseo viene effettuato somministrando tetracicline marcate prima della biopsia, e questo risulta chiaramente aumentato nei bambini con OI.
In ogni caso una biopsia ossea può essere utile per distinguere l’OI da altri disordini ossee, in particolare dall’Osteoporosi idiopatica giovanile (IJO) e Displasia fibrosa poliostotica (PFD).
Clinicamente infatti risulta difficile distinguere l’IJO dall’OI, ma a livello tissutale esistono delle differenze tra le due: a differe


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